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更新于 2026-10-22

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蛋白酶体的组装是一个十分复杂的过程,这是因为必须将所有的数量众多的亚基正确地结合到一起才能形成一个有活性的核心颗粒复合物。β亚基被合成后,其N末端带有“前肽”(propeptide);在组装20S颗粒的过程中,“前肽”通过翻译后修饰作用以暴露出活性位点。整个组装过程虽然复杂,却也十分有序。首先,将α亚基组装为七元环,为对应的前β环提供模板,然后完成前β环的组装,这样一个七亚基的前β环和一个七亚基的α环就形成了半个核心颗粒。对于α环的组装机制,目前还没有定论。接着,两个半个核心颗粒之间的两个β环相结合,并触发苏氨酸依赖的“前肽”的自降解,从而暴露出活性位点,这就组装成了一个有活性的20S核心颗粒。β环之间的这种相互作用主要是由保守的α螺旋残基之间的盐桥和疏水相互作用来介导的;而通过突变这些保守残基,可以破坏蛋白酶体的组装,从而从另一方面证实了这些残基对于组装的重要性。

对于19S调节颗粒的组装和成熟过程的了解较少。目前的看法认为19S调节颗粒是由两个不同的部分,即含ATP酶的基底部分和泛素识别的盖子部分组装而成。其中,基底部分中的六个ATP酶可以通过卷曲螺旋的相互作用以配对的方式结合在一起。调节颗粒中19个亚基的这样的组装顺序很可能是一种调控机制,用于阻止在组装完成之前将活性位点暴露出来。

需要被蛋白酶体降解的蛋白质会先被连接上泛素作为标记,即蛋白质上的一个赖氨酸与泛素之间形成共价连接。这一过程是一个三酶级联反应,即需要有由三个酶催化的一系列反应的发生,整个过程被称为泛素化信号通路。在第一步反应中,泛素活化酶(又被称为E1)水解ATP并将一个泛素分子腺苷酸化。接着,泛素被转移到E1的活性中心的半胱氨酸残基上,并伴随着第二个泛素分子的腺苷酸化。被腺苷酸化的泛素分子接着被转移到第二个酶,泛素交联酶(E2)的半胱氨酸残基上。最后,高度保守的泛素连接酶(E3)家族中的一员(根据底物蛋白质的不同而不同)识别特定的需要被泛素化的靶蛋白,并催化泛素分子从E2上转移到靶蛋白上。靶蛋白在被蛋白酶体识别之前,必须被标记上至少四个泛素单体分子(以多泛素链的形式)。因此,是E3使得这一系统具有了底物特异性。E1、E2和E3蛋白的数量依赖于生物体和细胞类型,人体中就存在大量不同的E3蛋白,这说明泛素-蛋白酶体系统可以作用于数量巨大的靶蛋白。

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颗粒溶素是一种能产生细胞溶解和炎症反应的分子,最早通过抑制消减杂交寻找在人细胞毒性T细胞激活3–5天时表达的基因发现。颗粒溶素会与具有穿孔能力的穿孔素和颗粒酶形成溶细胞颗粒。颗粒溶素具有广谱的抗微生物功能,能杀伤结核杆菌、疟原虫等,甚至能杀伤一些肿瘤。一系列源自颗粒溶素的氨基酸序列的多肽能作为潜在的抗细菌药。

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* 1936年9月25日:车站大楼改建。

* 1961年4月1日:车站业务委托化。

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