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根据他们与聘雇人间的契约，瘟疫医生负责治疗黑死病病患，并会获得「市聘瘟疫医生」或「区聘瘟疫医生」的头衔。

鼠疫的第一次大流行发生于6世纪中叶，史称查士丁尼大瘟疫。但有史以来规模最大的传染病是14世纪时于欧洲爆发的黑死病。中世纪时期，鼠疫造成城镇人口大量流失，并进而导致经济灾难。因此，社区内的瘟疫医生地位较高，并得到许多特权。举例而言，为了对抗疾病，瘟疫医生可以自由且不受限制地验尸；而这在中古欧洲仅这一职业有此特权。

由于瘟疫医生非常稀缺，因此许多不法之徒经常以他们的性命作为勒索城镇的筹码。举例而言，当巴塞隆纳于1650年派遣两名瘟疫医生前往支援托尔托萨的疫情控制时，歹徒便于半路绑架了他们，并向巴塞隆纳要求赎金。巴塞隆纳也应歹徒要求支付了赎金，以拯救这两名瘟疫医生。奥尔维耶托市于1348年支付了高出市价四倍的薪资以聘请马修安杰洛（Matteo fu Angelo）担任该市的瘟疫医生。当时的教宗克雷芒六世更额外聘请了许多瘟疫医生，并将他们派至法国亚维侬治疗当地的病患。在威尼斯本来有18名瘟疫医生，到了1348年仅剩一名：其中5名因身染瘟疫而死亡，另外12名则下落不明，并很可能已经逃往别处。

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1506年，一场闪电摧毁了北塔，后在1507年至1513年由建筑师让·特西耶（Jean Texier）以“华丽”的风格重建北塔，1594年2月27日，法国国王亨利四世在此登基加冕。1753年，教堂内部进行了进一步修改工程，将礼拜合唱团与教堂中殿隔开的屏风拆除，同时天窗部分的彩色玻璃被拆除，取而代之的是灰窗，大大增加了教堂中央高坛上的采光。

在法国大革命初期，一群暴徒袭击并开始摧毁教堂门廊上的雕塑，但被更多的市民阻止。当地革命委员会曾决定用炸药炸毁大教堂，并要求当地建筑师找到最好的爆炸地点。然而后考虑建筑物产生的大量瓦砾会堵塞街道，需要数年时间才能清理干净而打消念头，因此大教堂与巴黎圣母院和其他主要大教堂一样，在大革命后成为法国国家的财产，直到拿破仑时代时才停止祭拜，但没有进一步受损。

1836年，由于工人的疏忽，一场大火烧毁了铅覆盖的木屋顶和两个钟楼，但是建筑结构和彩色玻璃完好无损。旧屋顶被铁架上的铜覆盖屋顶所取代。

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