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帕维亚之战（Batalla de Pavía）发生于1525年2月24日，是意大利四年战争一场决定性的战役。在此战中，法国王室统帅波旁公爵夏尔三世·德·波旁因与法国国王的家族矛盾，愤而出卖国家，投奔查理五世，率领部分法国军队及一支哈布斯堡王朝军队在帕维亚城下袭击由弗朗索瓦一世亲自带领的法国军队，法军被各个击破后大败，弗朗索瓦被夏尔三世俘虏后转交给查理五世，查理五世将他囚禁在马德里，而最终两国签署马德里协议，迫使弗朗索瓦一世为了取得自由，不惜割让勃艮地（给查理）、布列塔尼（给英王亨利八世）等领土。但弗朗索瓦一世一回到法国，就宣布撕毁条约，不但拒绝割让土地给查理和英国，还继续出兵和查理作战。

西班牙在帕维亚中大败法国，使很多义大利及德意志人感到意外，令人担心查理五世将会继续扩张势力。很快地，教宗克莱孟七世倒戈支持法国及义大利一些重要城邦，以上帝的名义宣布，弗朗索瓦一世与查理五世所签订的割地条约无效；克莱孟七世还主动参与针对哈布斯堡帝国的War of the League of Cognac（1526-1529年）。

查理五世因此勃然大怒，加上查理渐渐厌倦克莱孟七世教宗干预他认为与宗教毫无关系的事务，波旁公爵夏尔三世率领军队攻打罗马，在1527年攻陷罗马，使教宗蒙羞。结果，以后克莱孟七世与继任的教宗在与世俗势力交往时，都显得加倍谨慎，不敢违背西班牙国王。1529年法国在兰德里亚诺战役被西班牙再次击败，正式放弃米兰予西班牙；教宗更与查理签署巴塞隆那和约，结束War of the League of Cognac并建立更和谐关系。西班牙正式成为天主教的保护者，而查理被教宗加冕为意大利国王（伦巴第）。

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