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在发现泛素-蛋白酶体系统之前，细胞中的蛋白质降解被认为主要依赖于溶酶体，一种膜包裹的囊状细胞器，内部为酸性环境且充满了蛋白酶，可以降解并回收外源蛋白质以及衰老或损伤的细胞器。然而，在对网织红血球的研究中发现，在缺少溶酶体的情况下，ATP依赖的蛋白质降解依然能够发生；这一结果提示，细胞中存在另一种蛋白质降解机制。1978年，一些研究者发现这一新的降解机制有多种不同的蛋白质参与，在当时被认为是新的蛋白酶。随后在对组蛋白修饰的研究工作中发现，组蛋白发生了意外的共价修饰：组蛋白上的一个赖氨酸残基与泛素蛋白C-端的甘氨酸残基之间形成了共价连接，但其对应的功能未知。而后又发现先前鉴定的一个参与新的降解机制的蛋白质，ATP依赖的蛋白质水解因子1（ATP-dependent proteolysis factor 1，APF-1），实际上就是泛素。

这些早期的工作导致了1970年代末和1980年代初，泛素-蛋白酶体系统在以色列技术工程学院（Technion – Israel Institute of Technology）阿夫拉姆·赫什科的实验室中发现，而阿龙·切哈诺沃是当时实验室中的一名研究生。正是在福克斯詹士癌症中心（Fox Chase Cancer Center）欧文·罗斯的实验室做访问研究期间，赫什科提出了关键的概念性想法，而罗斯后来并没有对自己在其中的贡献加以强调。由于他们在发现泛素-蛋白酶体系统上的贡献，这三人一起分享了2004年度的诺贝尔化学奖。

虽然1980年代中期，已经有电子显微学数据显示蛋白酶体的堆积环结构，但直到1994年，第一个蛋白酶体核心颗粒的原子分辨率结构才通过X射线晶体学获得解析。至2000年，研究者用酵母中的20S核心颗粒与锥虫的11S调节颗粒构造了异源蛋白酶体复合物，并解析了这一复合物的结构。但截至2007年，还没有获得核心颗粒与真核生物中更为常见的19S调节颗粒的蛋白酶体复合物结构。

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白马驿之祸，又称白马之祸，是唐朝末期权臣朱温杀害唐朝官员的一次事件。

天祐二年（905年7月5日），朱温在亲信李振鼓动下，于滑州白马驿（今河南省滑县境）一夕杀尽左仆射裴枢、新除静海军节度使独孤损、右仆射崔远、吏部尚书陆扆、工部尚书王溥、守太保致仕赵崇凝、兵部侍郎王赞等“衣冠清流”三十余人，投尸于河，史称「白马驿之祸」。

李振在咸通、干符年间屡次不第，由是痛恨门阀。后对朱温说：“此辈自谓清流，宜投于黄河，永为浊流。”朱温笑而从之。

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