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肾上腺严重失调时发生，可能肇因于：长期未诊断出的爱迪生氏病、肾上腺出血、或是既有患病者遭逢感染或创伤。属医疗危急情形，若缺乏即时治疗将威胁患者性命。
肾上腺机能不足可以依据影响该器官的方法而作出区分，最终皆导致肾上腺无法分泌足够的皮质醇。包含：肾上腺发育不全、类固醇分泌功能不全、及肾上腺受损。引发爱迪生氏病的疾病包括自体免疫系统障碍、结核病、HIV(人类免疫缺陷病毒)等，其中自体免疫系统障碍占已开发国家中的绝大部分，称为AAD(autoimmune Addison’s disease)。受到基因或环境因子的影响，肾上腺皮质会逐渐地被破坏，取而代之的则是纤维组织，即便肾上腺皮质细胞不断地流失，AAD也会长期维持在无症状的情况，直到90%以上的细胞被破坏才会产生明显的症状，无症状的情况可以维持数月甚至数年。当肾上腺皮质受到病毒感染，会进而导致可以识别自身抗体21-hydroxylase(21OH)的CD4+T细胞、CD8+T细胞及B细胞释放穿孔素与颗粒酶等方式破坏肾上腺皮质细胞，导致肾上腺皮质失能，无法分泌足量的糖皮质素(glucocorticoids)以及盐皮质素(mineralocorticoids)，分别使皮质醇(cortisol)和醛固酮(aldosterone)分泌不足，其中，盐皮质素浓度降低会增加高钾血症(hyperkalemia)的风险。
* 低血糖，孩童尤其危险，因为失去了糖皮质激素的生糖作用
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